Agrafi
GİRİŞ
Agrafi, edinilmiş yazma yeteneğinin bozulması veya kaybıdır. Agrafi, genellikle aleksi, apraksi veya hemispatial ihmal (beynin bir yarım küresinin hasar gördükten sonra hastanın etrafındaki alanın yalnızca bir tarafına ilgi gösterdiği nöropsikolojik durum) gibi diğer nörolojik eksikliklerle eşzamanlı olarak ortaya çıkmasına rağmen tek başına da ortaya çıkabilir.
Doğru bir yazı yazmak için, kişi önce harflerin kendisi hakkında bilgi sahibi olmalı ve ardından uygun sözcükleri ve dilbilgisi açısından doğru cümleleri oluşturmak için harfleri nasıl düzenleyeceğini bilmelidir. Bu süreçleri bozan lezyonlar santral agrafi’ye neden olur.
Motor planlama veya yazmanın, motor eyleminde yer alan adımlarının bozulması periferik agrafi’ye yol açar.
Saf agrafi dil becerisi veya pratiğiyle ilişkili bir bozulma olmaksızın izole bir yazma bozukluğuna atıfta bulunmak için kullanılan bir terimdir.
Afazi en yaygın olarak yeni konuşulan dilin kazanılmış bir bozukluğuna atıfta bulunur ancak aynı zamanda hem yazılı hem de sözlü dil bozukluklarını kapsamak için de sıklıkla kullanılır.
Bu makale, konuşulan dilin izole bir şekilde bozulmasına atıfta bulunmak için afazi terimini kullanır. Periferik agrafiler, dizartrinin sözel dilin motor çıktısındaki bir bozukluğu ifade etmesi anlamında, yazılı dildeki dizartriye benzer olarak görülebilir. Ayrıca merkezi agrafi de, yazılı ve sözlü dil becerileri arasında bir ayrışma olması mümkündür hatta bazı durumlarda, aynı danışanda ortaya çıkan afazinin tipinde bile farklılık vardır. Örneğin sözel akıcı olmayan afaziye yazılı akıcı afazi eşlik eder. Dilbilimsel niteleyici terimi, bu incelemede hem yazılı hem de sözlü dil konularını kapsamak için kullanılmıştır.
Disgrafi terimi en yaygın olarak birincil öğrenme güçlüğünün bir parçası olarak el yazısı bozukluğunu belirtmek için kullanılır ancak bazen tamamlanmamış edinilmiş yazma bozukluğunu belirtmek için de kullanılır ve bu durumda agrafi ile eşanlamlıdır. Klavyede yazı yazma bozukluğu - distipi veya cep telefonu kullanımı durumunda disteksti - genellikle agrafiye eşlik eder ancak izole distipi veya disteks vakaları bunların belirgin bozuklukları temsil edebileceğini düşündürür.
Merkezi (Dilbilimsel) Agrafi
Akıcı Olmayan Afazi ile Agrafi Akıcı olmayan afazili agrafi, tipik olarak akıcı olmayan veya motor afazi olarak da adlandırılan Broca afazisinin özelliklerini yansıtır. Harf ve sözcük çıktısı beklenenden daha düşük, harf eksikliğinden kaynaklanan yazım hataları var. Edatların ve diğer gramer unsurlarının azlığıyla işaretlenmiş agrammatizm de olabilir ve kaligrafi zayıftır. Yazılı dil ile sözlü dil becerileri arasında ayrışma olabilir ve yazılı dil, sözlü dilden daha düşük olabilir.
Akıcı Afazili Agrafi
Akıcı afazili agrafi, tipik olarak akıcı veya duyusal afazi olarak da adlandırılan Wernicke afazisindeki bozuklukları yansıtır. Hastalar karakteristik olarak normal kaligrafi ile normal miktarda kelime üretir ancak içerik anlamsızdır. Yeni kelime üretimi ve ayrıca uygun kelimelerin anlamsız kullanımı veya yerleştirilmesi olabilir. Dilbilgisi öğeleri isimlerle ilgili olarak aşırı kullanılabilir. Yazılı dil yeteneği sözlü dilden daha üstün olabilir.
İletim Afazili Agrafi
İletim afazisi olan agrafi nadiren tanımlanmıştır. İletim afazisinin ayırt edici özelliği, “conduit d'approche” olarak bilinen tekrarlamanın karakteristik bir bozukluğudur: Hasta bir kelimeyi yanlış bir şekilde tekrar edecek ancak doğru telaffuza ulaşana kadar fonolojik olarak yakın varyasyonları sırayla yineleyecektir. İletim afazisi olan hastalarda “conduit d'approche”un yazılı analogları tanımlanmıştır.
Agrafi ile Aleksi
Agrafili aleksi, afazi ile birlikte veya afazi olmadan ortaya çıkabilen hem yazma hem de okuma yeteneğindeki bir bozulmayı ifade eder. Yazılı dil bozukluğu kalıpları, yukarıdaki kategorilerde görülenleri takip edebilir.
Saf Dilbilimsel Agrafi ve Saf Apraksik Agrafi
Başka herhangi bir dil bozukluğunun veya uygulama bozukluğunun eşlik etmediği ayrı bir yazma bozukluğu, "Saf agrafi" olarak kabul edilebilir. Bununla birlikte dilsel bir eksiklikten kaynaklanan izole agrafiyi, yazma apraksisine bağlı izole agrafiden ayırmak için çaba gösterilmelidir.
Saf Dil Agrafi
Saf dilbilimsel agrafi, yazmada yer alan merkezi dilbilimsel süreçlerdeki bir kesintinin sonucu olarak yazılı dilde izole bir bozulma meydana geldiğinde mevcuttur. Sözlü dil ve okuma becerileri bozulmamıştır. Yazıda anlamsal ve/veya imla hataları olabilir. Kaligrafi kalitesi genellikle normaldir. Vaka temelli kanıtlar, saf dilbilimsel agrafinin ayrıca fonolojik ve sözcüksel alt tiplere bölünebileceğini düşündürmektedir. Fonolojik agrafide, telaffuz edilebilir olmayan sözcükleri heceleyememe ve düzensiz sözcükleri heceleme yeteneği korunur. Bunlar yazımın telaffuzdan ayrı tutulduğu istisna sözcüklerdir.
Saf Apraksik Agrafi
Saf apraksik agrafi, göreve özgü apraksidir. Saf dilbilimsel agrafide olduğu gibi saf apraksik agrafide de bozulmamış sözel dil ve okuma yeteneği varlığında yazılı dilde izole bir bozulma vardır. Bununla birlikte buradaki yazma bozukluğu dilsel süreçlerin akışında görülen yazmanın, motor kısmında yer alan süreçlerin kesintiye uğramasından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, bozulmuş kaligrafi genellikle apraksik agrafinin ayırt edici özelliği olarak kabul edilir.
Saf dilbilimsel ve saf apraksik agrafi arasında ayrım yapmak
Saf dilbilimsel apraksi ile saf apraksik agrafi arasındaki ayrım, önemli bir tanısal zorluk olarak kabul edilmiştir. Bazı teknikler bu iki varlığı ayırt etmeye yardımcı olabilir:
Kaligrafi (yazı kalitesi): Saf apraksik agrafide kaligrafi genellikle bozulur. Bu nedenle birkaç yazar, bozulmamış kaligrafinin saf dilbilimsel agrafiye işaret ettiğini öne sürdü.
Yazım: Yazmanın motor olmayan bir yöntemi olarak kabul edilen sözlü yazım, dilbilimsel agrafiden etkilenebilir ancak apraksik agrafi bozulmamış olabilir.
Kopyalama: Yazılı metnin kopyalanmasıyla gelişen yazı, yazma pratiğinin sağlam olduğu gerekçesiyle saf dilsel agrafiyi belirlemede yararlı olabilir.
Motorsuz yazma: Sözlü hecelemenin yanı sıra, klavyede yazma ve cep telefonuyla mesajlaşma gibi diğer motor olmayan ‘‘yazma yöntemleri’’ saf apraksik agrafi de korunabilir ama saf dilsel agrafi de bozulabilir.
Sahte sözcükler ve düzensiz sözcükler: Sözde sözcükler ve düzensiz sözcüklerin yazımı, yazmanın klinik nöropsikolojik değerlendirmesinde sırasıyla “fonolojik” ve “sözcüksel” süreçlerdeki bozulmaları lokalize etmek için kullanılır. Bu tür tekniklerle yazma bozuklukları bu belirli dilsel özelliklerle sınırlı kaldıysa saf dilbilimsel agrafiyi tanımlamaya yardımcı olabilir.
Periferik (Dilsel Olmayan veya Fazsız Olmayan) Agrafi
Apraksik Agrafi
Apraksik agrafide, yazmanın motor planlamasında bir bozulma vardır. Apraksi agrafisi, diğer apraksi biçimleriyle birlikte veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. İzole edildiğinde saf apraksik agrafi olarak adlandırılabilir. Apraksik agrafi en yaygın olarak bir ideomotor apraksi şeklidir, bu durumda bireyin yazma arzusu vardır ancak bunu yapamaz.
Motor Agrafi
Motor agrafi geniştir ve motor korteksten periferik sinir ve kasa kadar herhangi bir yerde Praksis’in aşağısındaki motor sistemin bozulması nedeniyle oluşur. Paretik agrafi, lokalizasyondan bağımsız olarak parezinin bir sonucudur. Mikrografi, en yaygın olarak ‘‘Parkinsonizm’’ ile ilişkilendirilen ve bradikineziye atfedilen hipokinetik motor agrafidir; el yazısı boyutunda aşamalı bir azalma ile işaretlenir. Hiperkinetik agrafi, titreme gibi bir dizi hareket bozukluğundan kaynaklanabilir. Yazarın krampı, yazma ile aktive olan ön kol ve el kaslarının göreve özgü fokal distonisidir. Bir yazarın krampı, yazma ile izole edildiğinde basit ve diğer yazma dışı faaliyetlere taşındığında karmaşık (veya distonik) olarak kabul edilir.
Yinelemeli Agrafi
Yinelemeli agrafi, perseverasyon, ekografi (denemenin ürettiği ifadelerin yeniden yazılması) veya paligrafi (hasta tarafından üretilen aynı ifadenin yeniden yazılması) gibi özellikleri içerir.
Görsel Uzamsal Agrafi
Görsel uzamsal agrafi, yazı aracına ve/veya yazı yüzeyine yönlendirme hatalarından kaynaklanan yazma bozukluğudur. Görsel uzamsal agrafinin yaygın bir nedeni, kişinin sayfanın yarısının farkında olmadığı yarı uzamsal ihmaldir - en sık olarak bu, sayfanın sol tarafının boş olmasıyla kendini gösterir. Görsel uzamsal agrafiyi düşündüren diğer özellikler arasında kelime aralığı veya kelime gruplama hataları ve vuruşları yanlış tekrarlamak veya hatta aynı harfi birkaç kez tekrar tekrar yazmak gibi belirli harf yazma hataları yer alır. Harfler veya kelimeler üst üste gelebilir. Bu durumlarda, yazma hataları yapısal apraksiye bağlanır. "Yapısal apraksi" teriminin görsel-uzaysal bir bozukluk olduğunu ve gerçek apraksiyi ifade etmediğini ve apraksik agrafi ile karıştırılmaması gerektiği unutulmamalıdır. Görsel-uzaysal agrafi, görsel derinlik algısı veya okülomotor kusurların olduğu optik ataksiden de kaynaklanabilir.
Fonksiyonel (Psikojenik) Agrafi
Fonksiyonel agrafi, konversiyon sendromunun bir tezahürü olarak da ortaya çıkabilir. Diğer fonksiyonel nörolojik bozukluklarda olduğu gibi, fonksiyonel agrafiyi geleneksel nöroanatomik lokalizasyon modeli içine almak zor olabilir.
ETİYOLOJİ
Herhangi bir lezyon, beynin kortikal dil merkezlerinde veya bunlarla ilişkili subkortikal yapılardan herhangi birinde merkezi veya dilbilimsel agrafiye neden olabilir. Bu, genel olarak dil bozukluğunun en yaygın nedeni olmaya devam eden felçte çok kez incelenmiştir. Travma, tümörler ve enfeksiyonlar dahil olmak üzere bu alanları etkileyen hemen hemen her lezyon merkezi agrafiye neden olabilir. Agrafi, kemotoksisite, geçici baş ağrısı ve beyin omurilik sıvısı lenfositozu (HaNDL) veya COVID-19 enfeksiyonu ile nörolojik eksikliklerin bir semptomu olarak ortaya çıkabilir.
Alzheimer hastalığı veya frontotemporal demans gibi nörodejeneratif durumlar da merkezi agrafiye yol açabilir. Bu durumda başlangıç ilerleyici, kötüleşme kademeli olur. Primer progresif afazi ve alt tipleri, ağırlıklı olarak yavaş yavaş kötüleşen dil bozukluğu ile karakterize edilen klinik nörodejeneratif sendromları temsil eder. Özellikle, alzheimer hastalığı ve frontotemporal dejenerasyon bu vakaların çoğunda yer almaktadır. Agrafi, deliryumda en sık görülen bulgulardan kabul edilir. Bununla birlikte, deliryum spesifik değildir ve deliryumun etiyolojileri son derece çeşitlidir.
Merkezi agrafide olduğu gibi periferik agrafiye, korteksten periferik sinir ve kaslara kadar her yerde sayısız lezyon neden olabilir. Bununla birlikte, periferik agrafide bu lezyonlar, yazmanın motor planlamasını veya motor çıktısını bozar.
EPİDEMİYOLOJİ
Agrafi dahil edinilmiş nörolojik dil bozukluğu insidansına ilişkin veriler genellikle sınırlıdır. İnme, edinilmiş dil bozukluğunun en yaygın nedeni olarak kabul edilir.
PATOFİZYOLOJİ
Afazi ve agrafi dahil olmak üzere nörolojik dil bozukluğunun patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Genel olarak afazi, agrafiden daha iyi çalışılır ve nörolojik dil işleme için en yaygın model olarak hizmet eder. Bununla birlikte birkaç rapor, yazı dili ile sözlü dil yeteneği arasında bir ayrışma gözlemlemiştir. Bu da beyinde yazmaya ayrılmış kısımları düşündürmektedir. Bununla birlikte, beyinde dil işlemeye dahil olan birkaç yer tanımlanmıştır.
Vasküler lezyonlara dayalı klasik lokalizasyon yöntemleri başlangıçta beynin iki ana linguistik merkezini tanımladı. Bunlar:
1.Baskın inferior frontal girustaki Broca alanı,
2.Baskın superior temporal girustaki Wernicke alanıdır.
Bu alanlar sırasıyla orta serebral arterin üst ve alt bölümleri tarafından sağlanır. Sol hemisfer, sağ elini kullananların %95'inden fazlasında ve solak bireylerin %70'inden fazlasında baskın olan yarım küredir. Broca alanındaki lezyonlar tipik olarak akıcı olmayan dil bozukluğuna yol açar. Broca bölgesinin akıcılık, fonolojik işleme, gramer işleme ve semantik erişim gibi dilsel işlevlerle ilgili olduğu gösterilmiştir.
Orta serebral arterin alt bölümündeki lezyonlar, genellikle anlamsız konuşma ve anlama bozukluğu ile karakterize edilen “akıcı dil bozukluğuna” atfedilir. Başlangıçta Wernicke alanının kelime tanıma ve kelime anlamını içerdiğine inanılırdı. Bununla birlikte daha yeni veriler, ‘‘Wernicke bölgesinin gerçekten de fonolojik dil üretimi ile ilgili olduğunu ortaya koysa da dil tanıma için çok önemli olmayabilir’’ düşüncesini üretmektedir. Bunun yerine, lezyonların akıcı olmayan veya Wernicke afazisine neden olduğu kelime tanıma ve anlamdan sorumlu posterior kortikal dil alanı, temporal ve parietal loblara daha yaygın olarak yayılır.
Dikkat çekici bir şekilde, İngiliz dilinin yazı biçimleri - Latin alfabesinin harfleri - sesleri temsil ettikleri için doğaları gereği fonolojiktir. Hem morfolojik hem de fonolojik alfabeleri kullanan Japon dilinde agrafi üzerine yapılan araştırmalar, okuma ve yazma üretimi için ayrı morfolojik ve fonolojik yollar olduğu fikrini desteklemektedir.
Paretik motor agrafi, kortikospinal yol ve ilgili kaslardaki herhangi bir lezyon nedeniyle ortaya çıkabilir. Mikrografi, en yaygın olarak substantia nigra lezyonlarıyla ilişkili olan ancak globus pallidus, striatum ve hatta frontal lobdaki lezyonlarla da ortaya çıkabilen Parkinsonizm ile ilişkilidir. Titremeye bağlı agrafi, bazal ganglionlar veya serebellum dahil olmak üzere motor kontrolü modüle eden yapılardaki lezyonlara bağlı olarak ortaya çıkabilir
Tekrarlayan agrafi, katatoni veya Tourette sendromu gibi durumların benzerlerini yansıtabilir. Optik yolun veya kortikal görsel işleme alanlarının herhangi bir yerindeki lezyonlar görsel-uzamsal agrafiye yol açabilir. Genel olarak baskın olmayan parietal lobda lokalize olan ihmal, aynı zamanda görsel uzamsal agrafiye de yol açabilir. İşlevsel agrafi, doğası gereği karmaşıktır ve genellikle herhangi bir belirli yapıya kolaylıkla lokalize olmaz.
TARİH VE FİZİKSEL
Bir hastanın yazma becerisinin değerlendirilmesi, akıcılık, anlama, tekrarlama, adlandırma ve okuma dahil olmak üzere dil için eksiksiz nörolojik çalışmanın bir parçasıdır. Hem sözlü hem de yazılı dilin tam olarak değerlendirilmesi, agrafinin nedenini aydınlatmak için esastır.
İngilizce konuşan bir hastada yazmayı değerlendirmek için muayene eden kişi hastaya bir yazı aracı, boş bir kağıt (veya bir yazı tahtası) ve düz bir yazı yüzeyi sağlamalıdır. Yatakta yatan hastalar dik pozisyonda olmalıdır. Muayene eden kişi daha sonra hastadan eksiksiz ve dilbilgisi açısından doğru bir cümle yazmasını istemelidir. Bu, hastaya “Lütfen bana bir cümle yaz” demek kadar basit olabilir ama “Bugün ne yaptın?”, “Neden buradasın?” gibi açık uçlu ipuçları vermek de yardımcı olabilir veya "Bana kendin hakkında bir şeyler anlat."... Muayene eden kişi, hastayı el yazısını net ve okunaklı yapması için teşvik etmelidir.
Klinisyenler hastayı sayfaya göre yönlendirmelidir. Genel kolaylık ve hız için yazma eylemine dikkat edilmelidir. Harfler, boyut, aralık ve vuruş kalitesi açısından nispeten tekdüze olmalıdır. Muayene eden kişi harf vuruşlarının tekrarı, boşlukların yanlış yerleştirilmesi veya kelimelerin fiziksel olarak üst üste binmesi dahil olmak üzere yazımdaki tüm hataları not etmelidir. Yazma içeriği, cümle uzunluğu, kelime seçimi, doğru yazım ve dilbilgisi öğelerinin ve noktalama işaretlerinin doğru kullanımı açısından analiz edilmelidir. Bireysel el yazısındaki doğal varyasyon göz önüne alındığında, muayene eden kişi eğer varsa hastalık öncesi yazı örneklerini karşılaştırmalı veya hastaya el yazısının öncekinden farklı görünüp görünmediğini sormalıdır.
Mikrografiye; dişli sertliği, hızlı parmak vurmada azalmalar veya Parkinsonizmin diğer özellikleri eşlik edebilir.
DEĞERLENDİRME
Agrafinin bir klinisyen tarafından hasta başı muayenesi, yazma bozukluğunun ilk karakterizasyonunu sağlar. Şüpheli durumlarda daha kapsamlı bir değerlendirme, agrafinin daha fazla karakterize edilmesine yardımcı olabilir. Bir konuşma ve dil terapisti tarafından yürütülen Western Aphasia Bataryası veya Boston Diagnostic Aphasia muayenesi gibi özel testler, hasta başı klinik değerlendirmesinden daha ayrıntılı bilgi sağlayabilir ve agrafinin ciddiyetini takip etmeye yardımcı olabilir. Bu testler, kapsamlı bir nöropsikolojik değerlendirmenin parçası olarak bir nöropsikolog veya psikometri uzmanı tarafından da uygulanabilir.
Agrafi tanımlandıktan sonra, agrafinin altında yatan nedeni belirlemek ve ileri tanısal çalışmalara rehberlik etmek için lokalizasyon, klinik olarak ilişkilendirilmelidir. Yazarın krampında olduğu gibi bazı durumlarda öykü ve muayene tanı koymak için yeterlidir. Bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile beyin görüntüleme, özellikle felçten kaynaklanıyorsa, agrafiye neden olan lezyonları lokalize etmek veya tanımlamak için genellikle yararlıdır. Volumetrik MRG veya nöropsikolojik testler, bunama şüphesi olan durumlarda yardımcı olabilir. Bir ioflupane I-123 enjeksiyonu ile Dopamin taşıyıcı tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi, İdiyopatik parkinsonizmi ilaca bağlı Parkinsonizm veya Esansiyel tremordan ayırmaya yardımcı olabilir.
TEDAVİ
Tedaviler büyük ölçüde agrafinin lokalizasyonuna ve etiyolojisine bağlı olarak değiştiğinden, bir hastanın agrafisinin doğru sınıflandırılması uygun tedavi için çok önemlidir. Genel olarak konuşma ve dil terapisi (SLT) ve mesleki terapi, hem merkezi hem de periferik agrafi için tedavinin temel taşlarıdır. Genellikle agrafiyi başarılı bir şekilde tedavi etmek için terapi, ilaç ve bazen ameliyatı içeren multimodal bir yaklaşım gerekir.
Periferik agrafinin tedavisi merkezi agrafiden daha geniştir ve agrafinin alt tipine bağlıdır.
AYIRICI TANI
Agrafi tek bir varlık değil, çok sayıda etiyolojiye sahip nörolojik bir semptomdur. Agrafi ayrıca genelleştirilmiş bir hipofonksiyon ve motivasyon eksikliğini temsil eden Abuli’den ayırt edilmelidir.
KOMPLİKASYONLAR
Agrafinin komplikasyonları, işlevsel iletişimin bağımsız günlük yaşam için hayati önem taşıdığı topluluk entegrasyonu ile ilgili sorunları içerir. Agrafi spesifik bir hastalık olmadığı için altta yatan etiyolojinin komplikasyonları göz önünde bulundurulmalıdır.
CAYDIRICILIK VE HASTA EĞİTİMİ
Hastalar ve aileleri, edinilmiş dil bozukluğunun varlığı ve özellikleri konusunda eğitilmelidir. Bilişsel olarak sağlam hastalarda, izole dil bozukluğu genellikle genel bilişsel bozuklukla karıştırılabilir. Hastalara, bozukluklarına göre bireyselleştirilmiş iletişim stratejileri sağlanmalıdır. Okuma dili eksikliklerinin varlığında bile dil bozukluğu olan hastalara periyodik olarak yazılı eğitim materyali sağlamak yararlı olabilir.
SAĞLIK EKİBİ SONUÇLARINI GELİŞTİRME
Dil bozuklukları hastalar için sinir bozucu olabilir. Sağlık hizmeti ortamında dil bozukluğu olan hastalarla iletişim kurarken, bu kişilere kendilerini ifade etmeleri için yeterli zaman sağlamak ve iletişimin açık ve net olmasını sağlamak önemlidir. İnme, dil bozuklukları depresyon ve daha düşük yaşam kalitesi ile ilişkilidir. Bu nedenle, dil bozukluğu olan hastaların ruh sağlığı da uygun şekilde değerlendirilmeli ve ele alınmalıdır.
Meslekler arası ekip üyeleri arasındaki iyi iletişim, rehabilitasyonda olduğu gibi meslekler arası bir ortamda çalışırken de başarı için hayati önem taşır.
Agrafi için rehabilitasyon, hastanın bireysel kapasitesine ve hedeflerine göre ayarlanmalıdır. Bir beceri olarak yazma ihtiyacı, hastalar arasında değişir. Dil ile iletişim doğası gereği sosyal bir aktivite olduğundan, terapi hedeflerini belirlemeye yardımcı olmak için agrafisi olan hastaların aile üyelerini mümkün olduğunca meşgul etmek de değerlidir.
Kaynak:
Tiu JB, Carter AR. Agraphia. [Updated 2022 Dec 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560722/
